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氧化锆珠用于灯盏花素纳米晶的制备

来源:|作者:金瑞 |发布时间:2021-04-24 |次浏览
BRE纳米晶工艺及为氧化锆珠粒径0.6mm、用量450g,研磨时间为1h,稳定剂为15%吐温80,BRE比例为25%,冻干保护剂。所制得的BRE纳米晶为质地疏松、色泽均匀的黄色粉末,平
采用介质研磨法制备BRE纳米晶混悬液,以其粒径和多分散系数(PDI)为评价指标,对研磨介质的直径和用量、研磨时间、稳定剂种类和比例、BRE比例进行考察,筛选工艺和;以BRE纳米晶形态、色泽、粒径和PDI为评价指标,对加不同种类冻干保护剂(5%甘露醇、5%葡萄糖、5%乳糖)和不加冻干保护剂进行考察,筛选冻干保护剂;采用粒度分析仪、扫描电镜、X-射线粉末衍射法(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)对以工艺和所制备的BRE纳米晶进行质量评价。结果:BRE纳米晶工艺及为氧化锆珠粒径0.6mm、用量450g,研磨时间为1h,稳定剂为15%吐温80,BRE比例为25%,冻干保护剂。所制得的BRE纳米晶为质地疏松、色泽均匀的黄色粉末,平均粒径为(283.10±3.08)nm,平均PDI为0.212±0.021,平均Zeta电位为(-38.48±0.39)mV;其为棒状晶型,分布均一且晶型稳定;20min内累积溶出度为(90.37±1.22)%;在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)%条件下,避光放置3个月后稳定性良好。结论:BRE纳米晶的制备方法简单、可行,且所制得的BRE纳米晶稳定性、溶出度均良好。

介质研磨法制备过程简单、不需要加入溶剂、适用范围广,且所制备的纳米药物的粒径窄[9]。基于此,本研究采用介质研磨法制备BRE纳米晶混悬液,以BRE粒径和多分散系数(PDI)为评价指标,筛选其工艺参数和;再经冷冻干燥技术将其固化形成纳米晶,并对其粒径分布、形态、溶出度、稳定性等进行评价,以期为BRE纳米晶后续研究提供科学依据。

BRE纳米晶混悬液工艺参数考察相关,研磨介质的粒径、用量以及研磨时间对纳米晶制备工艺有一定的影响[10],因此本研究选择这几个因素考察BRE纳米晶混悬液的制备工艺。
2.1.1研磨珠粒径的筛选称取BRE原料药7.5g,置于含有吐温80(1.125g)的水溶液(22.5mL)中,搅拌混悬,再加入不同粒径(0.6、0.8、1.0、2.0mm)的氧化锆珠450g,研磨1h,分别制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标,筛选研磨珠用量。结果,直径为0.6mm的氧化锆珠所制备的BRE纳米晶混悬液的粒径和PDI较小,因此确定研磨珠粒径
为0.6mm。研磨珠粒径的筛选结果见图1。
研磨珠粒径的筛选结果
2.1.2研磨珠用量的筛选称取BRE原料药7.5g,置于含有吐温80(1.125g)的水溶液(22.5mL)中,搅拌混悬,再加入不同用量(390、420、450、480g)的氧化锆珠(粒径为0.6mm),研磨1h,分别制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标,筛选研磨珠用量。结果,随着氧化锆珠用量的增加,BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI逐渐减小;但氧化锆珠用量增加到一定程度时,BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI反而增加,因此确定氧化锆珠的用量为450g。研磨珠用量的筛选结果见图2。
研磨珠用量的筛选结果
2.1.3研磨时间的筛选称取BRE原料药7.5g,置于含有吐温80(1.125g)的水溶液(22.5mL)中,搅拌混悬,加入氧化锆珠(粒径为0.6mm)450g,分别研磨0.5、0.75、1.0、1.5h,制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标,筛选研磨时间。结果,随着研磨时间的延长,BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI逐渐减小;研磨0.5、0.75、1.0h时,BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI减小的幅度较大;研磨1.5h时,BRE纳米晶混悬液粒径虽然较研磨1.0h时的粒径减小,但减小幅度不大。综合考虑能耗和时间,确定研磨时间为1h。研磨时间的筛选结果见图3。

BRE纳米晶混悬液的考察
相关,将难溶性药物研磨成纳米级的粒子后,能产生较高的表面能,进而导致粒子的粒径增加,失去纳米晶药物特有的物理、化学势[11]。因此,常使用稳定剂包裹在粒子的表面,粒子的聚集。常用的稳定剂包括表面活性剂和高分子聚合物两大类。本研究选择非离子型表面活性剂泊洛沙姆、吐温80和阴离子型表面活性剂SDS以及高分子聚合物PVPK30作为稳定剂进行筛选。

2.2.1稳定剂种类和比例的筛选称取BRE原料药7.5g若干份,分别置于含有8%、12%、15%、18%不同稳定剂(泊洛沙姆、吐温80、SDS、PVPK30)的水溶液(22.5mL)中,搅拌混悬,加入氧化锆珠(粒径为0.6mm)450g,研磨1h,分别制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标,筛选稳定剂种类和比例。另外,为了充分比较稳定剂种类和比例对BRE纳米晶混悬液稳定性的影响,笔者还考察了将其避光放置7d后的粒径、PDI情况。结果,15%吐温80和15%SDS作为稳定剂所制得的BRE纳米晶混悬液放置0、7d的粒径变化不大,稳定效果较好;由于SDS在研磨过程中会产生大量泡沫,影响药物的回收,因此确定稳定剂为15%吐温80。稳定剂种类和比例的筛选结果见图4、图5。

2.2.2BRE比例的筛选分别称取BRE原料药4.5、6、7.5、9g(在BRE纳米晶混悬液中的比例分别为15%、20%、25%、30%),分别置于含有15%吐温80的水溶液(水用量分别为25.5、24.0、22.5、21.0mL)中,搅拌混悬,加入氧化锆珠(粒径为0.6mm)450g,研磨1h,分别制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标,筛选BRE比例。结果,随BRE比例的增加,BRE纳米晶混悬液的粒径和PDI均先逐渐减少后逐渐;当BRE比例为25%时,BRE纳米晶混悬液的粒径和PDI小,因此确定BRE比例为25%。BRE比例的筛选结果见图6。

2.2.3BRE纳米晶混悬液的工艺验证取BRE原料药7.5g(在BRE纳米晶混悬液中的比例为25%),置于含有15%吐温80的水溶液(22.5mL)中,搅拌混悬,加入氧化锆珠(粒径为0.6mm)450g,研磨1h,平行制备3批BRE纳米晶混悬液,并测定其粒径和PDI。结果,BRE纳米晶混悬液的平均粒径为(278.03±4.85)nm,平均PDI为0.192±0.012。